类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤一

来源：马东慎（译）刘慧（校）

——本文系作者投稿，未经授权，不得转载。

BreastTumorResemblingTallCellVariantofPapillaryThyroidCarcinoma——ASolidPapillaryNeoplasmWithCharacteristicImmunohistochemicalProfileandFewRecurrentMutations。

　　部分内容翻译

摘要

　　目的：类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤（BTRPTC）是一种与甲状腺癌无关的少见的乳腺肿瘤。形态学上，表现为实性乳头状病变伴有温和的细胞学特征，嗜酸性/噬双色性分泌物，核沟、反向核极性（近期发现）和核内包涵体。除少数病例外，大部分病程发展较为平稳。本文报道了3例新发病例。

　　方法：我们对3例患者的肿瘤进行了免疫组化染色和二代测序。

　　结果：所有病例肿瘤细胞均表达CK5和S，ER弱表达或不表达。肿瘤周边未见肌上皮标志物（p63和肌球蛋白重链）表达。2例肿瘤（病例1和病例3）可见IDH2基因位核苷酸突变。病例2和病例3可见ATM基因突变，病例3可见PIK3CA突变。所有患者目前均无病生存。

　　结论：BTRPTC是一种生长缓慢的肿瘤性病变，需要与其他乳头状病变区分以优化治疗。

　　前言

　　类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤（BTRPTC）最早在年由Eusebi等[1]报道了5例。这些病例显示出类似甲状腺乳头状癌的形态学特征。细胞形态如下：细胞呈柱状，嗜酸性，排列成巢状、乳头状、滤泡样结构。核沟易见，两例中见核内包涵体。这些病例都与甲状腺恶性肿瘤无关，也不表达甲状腺特异性标记。之后，在同行评议的期刊中又陆续报道了8例[2-6]。Chiang等在年美加病理学年会（USCAP）上以摘要形式报道了另外13例[7，8]，并在年的美国癌症研究协会（AACR）会议上对这些病例进行了更新报道。迄今已报告的病例总结于表1。这些报道的病例的共同特点是瘤细胞巢状排列，有乳头状结构，并显示出不同程度的与甲状腺乳头状癌相关的核特征。没有一例表达甲状腺标志物或与甲状腺恶性肿瘤相关。这促使一些研究者建议把“甲状腺癌”从该肿瘤的名称中去除[5]。每例报告中的免疫组化标记不尽相同，但大多数病例在病变外周缺乏肌上皮标志物，表明这些肿瘤并不局限于乳腺导管内。Chiang[7，8]等人报道的分子研究显示了一些频发突变，表明了该病变的肿瘤潜质。作者在这里报告了三例具有特征性免疫组化表型的BTRPTC，检测肌上皮标志、细胞角蛋白（CK）5和雌激素受体（ER）以助与其他乳头状病变的鉴别。作者还使用二代测序报告了肿瘤的基因突变谱。

　　表1.迄今为止报道的病例总结。AR，雄激素受体；CK，cytokeratin；DCIS，导管原位癌；ER，雌激素受体；IHC，免疫组化；LOQ，外下象限；PR，孕激素受体；SMA，平滑肌肌动蛋白；SMMHC，平滑肌肌球蛋白重链。

　　结果

　　病例1

　　65岁女性患者，乳房有亚厘米级的结节性病变。患者在7年前和2年前有类似病变的病史，但不清楚这些病变是否被完全切除。收到的会诊切片显示，在活检标本和随后的切除标本中见结节性乳头状病变伴上皮杂乱地增生。这些乳头状增生被纤维间质分割呈结节状。整体上看，低倍镜下的外观让人联想到实性乳头状瘤，但上皮细胞并不圆，也不够单一，因此不支持这一诊断。增生的上皮形态温和，许多细胞可见核沟。在上皮-间质纤维区周围的一些区域，细胞核远离细胞的间质面（反向核极性）。作者检测了几种肌上皮标志物的免疫组化表达，没有观察到肿瘤外周存在p63和平滑肌肌球蛋白重链（SMMHC）表达，但是calponin标记了不完全的肌上皮细胞层。SMA在上皮细胞巢周围有稍多表达。瘤细胞斑片状不完全表达S。增生的上皮细胞弥漫表达CK5/6，但不表达ER和PR。尽管p63和SMMHC为阴性，但由于增生上皮温和的、增生样的细胞形态特征，不能诊断为浸润癌或实性乳头状瘤。此外，激素受体的阴性和高分子量角蛋白CK5/6的表达也不支持实性乳头状瘤的诊断。因此，本例诊断为结节性乳头状病变伴有上皮增生和硬化，建议在病变完全切除后随访。对病变进行的二代测序显示以下序列突变：IDH2，c.GC，pRT。该突变有23％的等位基因频率或存在于46％的具有杂合突变的细胞。最后一次随访至19个月，患者无病生存。

　　图1病例1：病变结节被纤维间质分隔，每个结节中可见增生细胞压迫血管轴心（A，HE，×40）。增生的细胞形态温和且排列杂乱（B，HE，×）。可发现反向核极化和核沟（C，HE，×）。肌上皮标记p63未显示肌上皮细胞（D，×）。SMMHC在增生上皮周围为阴性（E，×）。增殖细胞示CK5/6弥漫强阳性（F，×）。

　　病例2

　　77岁女性患者在外院诊断为非典型乳头状病变而转至我院寻求治疗。在距离左侧乳头3点钟方向8cm处发现了1.7cm的乳房肿块。穿刺活检标本显示了一个分叶状实性乳头状病变被少量宽纤维条带分割。增生的细胞呈拥挤杂乱的生长。许多区域发现浓厚的嗜酸性/噬双色性分泌物。细胞形态温和，部分可见核沟。部分区域可见反向核极性。少量细胞核内可见包含体。病灶周围不表达肌上皮细胞标志（以p63、SMMHC和calponin作为指标）。ER呈片块状表达，通常为弱阳性。S阳性。CK5弥漫强表达。TG和TTF-1均为阴性。Ki-67增殖指数在5％左右。由于分泌物丰富，对ETS变体基因6（ETV6）的基因重排进行了荧光原位杂交（FISH）检测以排除分泌性癌，结果为阴性。病变形态和免疫组化特征与BTRPTC的诊断相一致。经过与多学科肿瘤委员会的讨论和文献复习后决定切除病变，但不行前哨淋巴结定位。切除术在穿刺活检3.5个月后进行，标本中残余病灶显示出相似的病变特征，而肿瘤大小没有增加。肌上皮细胞标志染色仅显示肿瘤周围p63和SMMHC局灶阳性。少数病变细胞也有SMMHC表达。其它阳性免疫组化结果为：AE1/AE3，CAM5.2，EMA，CK7，CK14（散在阳性），CK17（斑片状阳性），S（中度阳性），PR（局灶阳性），雄激素受体（斑片状阳性），GATA-3（中等阳性），GCDFP-15（斑片状阳性）和mammaglobin（弥漫强阳性）。肿瘤细胞CK20阴性。有趣的是，肿瘤的两侧发现导管内乳头状瘤，并伴有普通型导管增生，可见与BTRPTC类似的异常分泌物。乳头状瘤可见外周肌上皮细胞层，且通常CK5阳性。此外，也见局灶的非典型性导管增生，表现为CK5阴性，ER强阳性。对肿瘤及其两侧的乳头状瘤进行二代测序，肿瘤组织显示以下序列存在突变：共济失调-毛细血管扩张症突变基因（ATM），c.9CT，p.RC（4％等位基因频率或8％的具有杂合突变的细胞）。肿瘤两侧的乳头状瘤显示以下序列突变：磷脂酰肌醇3-激酶α催化亚基（PIK3CA），c.GC，p.GR（10％等位基因频率或20％的具有杂合突变的细胞）。肿瘤和两侧乳头状瘤均表现出DNA拷贝数变化，提示原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）基因18号外显子缺失突变。

　　图2.病例2：穿刺活检标本显示分叶状实性乳头状肿瘤伴粗大纤维带（A，HE，×20）。可见显著的分泌物（B，HE，×）。细胞学形态温和，有核沟，核排列远离细胞间质面（C，HE，×）。可见散在核包含体（D，HE，×）。病灶周围p63染色阴性（E，×）。肿瘤细胞ER示弱的斑片状阳性（F，×）。细胞角蛋白CK5（G，×）强阳性。瘤细胞S阳性（H，×）。

　　病例3

　　48岁患者最近诊断为左乳腺浸润性导管癌（ER阴性，PR弱阳性，HER2阳性，Ki-67指数60％）后，进行双侧磁共振成像（MRI）。MRI显示右侧乳房12点钟有1.2cm的肿物并行活检。穿刺活检标本显示一个广泛增殖的结节性病变。增生上皮呈实性乳头状生长模式，但与实性乳头状瘤不同，上皮呈“增生”状而非单一圆形。部分区域可见含有嗜酸性分泌物质（胶质样）的腺腔。增生的上皮细胞可见散在的核沟，并可见反向核极性。肌上皮细胞标记物p63和SMMHC在增生上皮周围均为阴性。ER在增生上皮内可见少量散在表达。然而，CK5在增生上皮内呈弥漫强阳性，肿瘤细胞S阳性。活检标本被诊断为非典型乳头状病变，并在备注中说明“该乳头状病变之所以被认为是非典型的，是由于在病灶周围没有发现肌上皮细胞，而不是根据增生性区域判断的（它有细胞角蛋白CK5表达，可能代表了旺炽性导管上皮增生）”。因此，建议完全切除病变。由于患者左乳合并存在乳腺癌，在进行完整的基于曲妥珠单抗的新辅助化疗后，对患者行左侧瘤床切除，同时也切除了右乳房的病变。患者左侧乳腺癌对新辅助化疗有病理学的完全性反应。右侧乳房显示残余的BTRPTC和硬化性乳头状瘤，未见治疗相关的变化。最后一次随访19个月，患者无病生存。在右乳腺BTRPTC上进行的二代测序显示以下序列突变：PIK3CA，c.AGp.HR（29％的等位基因频率或58％的具有杂合突变的细胞）；IDH2，c.GTp.RS（19％等位基因频率）；ATM，c.TCp.VA（60％等位基因频率）；原癌基因受体酪氨酸激酶（MET），c.CTp.RC（48％等位基因频率）。鉴于高等位基因频率，后两个突变可能是胚系（germline）或体细胞性（somatic）的。

　　图3.病例3：活检标本显示多发乳头状结节散在于纤维间质中（A，HE，×20）。一些结节见嗜酸性分泌物质，似甲状腺肿瘤中常见的胶质（B，HE，×）。结节显示增生的上皮细胞排列杂乱，包裹着血管轴心（C，HE，×）。可见反向核极化和散在的核沟（D，HE，×）。在病灶周围没有p63表达（E，×）。病灶周围也没有SMMHC表达（F，×）。细胞角蛋白CK5（G，×40）弥漫强阳性。极少数细胞为ER阳性（H，×）。

　　所有三例的临床和免疫组化特征见表2和表3。

　　表2.病例的临床特征。ADH，非典型导管增生；FCC，纤维囊性改变；IDP，导管内乳头状瘤；NED，没有疾病的证据；SA，硬化性腺病；UDH，寻常性导管增生。

　　表3.病例的免疫组化特征。CK，细胞角蛋白；ER，雌激素受体；GATA-3，GATA结合蛋白3；GCDFP-15，囊肿液蛋白15；MGB，乳房珠蛋白；SMMHC，平滑肌肌球蛋白重链；TTF-1，甲状腺转录因子1。

　　讨论

　　BTRPTC是Eusebi及其同事在年首先描述的一种罕见的乳腺癌[1]。与建议的名称相反，从未证实BTRPTC表达甲状腺标记物。首次报道和随后的报道将BTRPTC描述为“乳头状”癌[1-6]。该肿瘤与甲状腺乳头状癌的类似程度不仅仅取决于肿瘤的形态，还取决于病理医生的专长、学识等实际情况（例如，大病理医生会认为此肿瘤更类似于乳头状甲状腺癌，但乳腺专科病理医生会认为该肿瘤是一种“非典型”乳头状乳腺癌）。此处报告的3例均作为难以分类的乳头状乳腺病变转诊给笔者，而非作为类似于甲状腺癌的肿瘤转诊的。因此，在名称术语上突显BTRPTC和目前公认的乳头状乳腺癌之间的异同是非常重要的。

　　目前，乳腺乳头状瘤主要分为导管内乳头状瘤（常表现为导管增生和硬化）、乳头状瘤伴非典型导管或小叶增生（常称为非典型乳头状瘤），包含乳头状瘤的DCIS（当DCIS继发于乳头状瘤时）、乳头状DCIS（以DCIS起始）、包裹性乳头状瘤（EPC，也称为囊内乳头状瘤）、实性乳头状瘤（SPC）和浸润性乳头状瘤[10-14]。虽然大多数肿瘤可凭HE染色轻松确诊，但对难以分类的肿瘤，病理医生常借助免疫组化。与导管内乳头状瘤伴发的普通型导管增生可见具有厚壁血管的乳头状病变和流水状上皮增殖。肿瘤偶尔广泛增生使导管扩张并使肌上皮细胞减少，但肌上皮细胞几乎总能被免疫组化显示出来。乳头状瘤中增生的上皮细胞弥漫强阳性表达基底型细胞角蛋白（CK5或CK5/6），并且ER呈片块状弱表达或不表达[15]。然而，非典型乳腺导管增生（在乳头状瘤内或瘤外）表现出相反的表达模式（即CK5和CK5/6阴性但ER强阳性）[15]。在包含乳头状瘤的DCIS、乳头状DCIS、EPC和SPC中，均具有此表达特征[16]。另外，EPC和SPC也少见肌上皮细胞表达[10]。因此，CK5高表达和ER弱/不表达被认为是一种“增生性”的特征，而CK5阴性和ER强阳性则被认为是“非典型性/肿瘤性”的特征。将BTRPTC与这些乳头状病变相比较，BTRPTC的细胞显示出类似于“伴有增生的乳头状瘤”的“增生性”特征，但也像包裹性和实性乳头状瘤那样缺少在病灶周围出现的肌上皮细胞层（表4）。整体上看，由于BTRPTC的免疫组化显示其表达乳腺上皮标志，还表达高分子量细胞角蛋白、S和肌上皮细胞标志——肌球蛋白重链（病例2），因此认为其该肿瘤混合了上皮细胞和肌上皮细胞的特征。BTRPTC的确切来源尚不明确，但是在两例（病例2和病例3）中，在邻近BTRPTC的区域发现乳头状瘤，且该乳头状瘤的分子特征和例2的BTRPTC特征相似（在BTRPTC和乳头状瘤发现KIT基因18号外显子缺失），提示BTRPTC与导管内乳头状瘤关系紧密。

　　温和的细胞形态学特征和混杂的免疫组化特征（混合上皮细胞和肌上皮细胞）使得预测BTRPTC临床行为时易造成困惑。BTRPTC的首次报道描述了5例1-2cm的肿瘤，患者在经局部广泛切除后治愈[1]。随后报道了另外8例病例，除2例外，其余病例临床和形态学结果相似[2-6]。Tosi等[6]报道了一例80岁女性发生乳房内转移，文中照片显示为淋巴组织浸润，但缺乏明确的淋巴结被摸，因此该病例是否是真正的淋巴结转移尚有疑问。Cameselle-Teijeiro等[2]报告一例IIIC期肿瘤，诊断为ER、PR阳性DCIS伴有黑色素沉着，最终发生骨转移。文中的黑白显微照片难以识别，但是据描述推断其更可能是常见的ER阳性乳腺癌而不是BTRPTC。除这两例外，所报道的其他病例的随访情况都是较为温和的。Chiang等人[7，8]以摘要的形式报告的13例病例没有后续随访信息。

　　我们在本报告中描述的三个病例支持将BTRPTC归类为一个独立的病种，同时我们也阐明了该肿瘤的临床过程和结局。在病例1中，病变是否在第一次出现时被完全去除尚不确定。病灶再次复发形成结节（最后一次治疗后2年）提示了该病变的肿瘤潜能。然而，自上次完全切除后19个月患者未复发。在病例2中，病变是在筛查中偶然发现的。切除推迟了3.5个月，但诊断时的病灶大小并未增长。Ki-67增殖指数在这些病例中约为5％。这些发现表明该肿瘤生长较为缓慢。在病例3中，在检查出ER阴性、HER2阳性浸润性导管癌时偶然在对侧乳腺发现了BTRPTC。在对侧浸润癌新辅助化疗的几个月后切除了该肿瘤。自诊断后该BTRPTC的大小没有增长，也对化疗无反应。患者随访19个月未发现疾病。报道的病例中存在PIK3CA、ATM和IDH2基因突变，支持BTRPTC的肿瘤性，但临床随访表明其为惰性病变。

　　本报道的独特之处是对所有病例均进行了二代测序。2/3例显示IDH2基因突变（病例1和病例3）。2例ATM基因突变（病例2和病例3），1例PIK3CA基因突变（病例3）。已发现PIK3CA突变不仅存在于乳腺癌中，也存在于良性增生性乳腺病变如乳头状瘤（如病例2）、柱状细胞病变和普通型导管增生中[17-19]。PIK3CA突变在BTRPTC中的意义不确定，但提示了一种早期的、非特异性的肿瘤转化事件。在2/3的病例中发现的IDH2突变需要特别说明。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变使其丧失正常的催化活性、丧失α-酮戊二酸（a-KG）的生成能力并使该酶获得新功能——催化2-羟基戊二酸（2-HG）的生成——从而抑制细胞分化[20]。IDH2突变已在良性和恶性肿瘤中报道；然而据我们所知，在乳腺肿瘤或乳腺癌中尚未见报道[21-23]。IDH2突变常发现于胶质瘤中，被认为是其早期事件。在大多数肿瘤中，IDH2突变预示着预后良好。也有人提出突变的IDH酶从长远看来能促进肿瘤发生，但也可能由于其产物2-HG（a-KG的拮抗剂）的毒性而抑制肿瘤生长[20]。因此，一些具有IDH突变的肿瘤（无其他致癌基因突变）或许是自限性的。

　　值得注意的是，在USCAP会议上，有一篇摘要以另一个名称报道了BTRPTC[7]。BTRPTC被Chiang等人描述为具有反向极化的实性乳头状肿瘤（solidpapillaryneoplasmwithreversepolarization，SPNRP）[7]。SPNRP的形态学和免疫组化特征与BTRPTC类似。“反向极化”是指细胞核处在细胞顶部而不是靠近间质/基底部分。然而，BTRPTC或SPNRP中的细胞核往往是随意排列的，而这种反向极化的细胞核只有在高倍镜下仔细检查时才更为明显。Chiang等[8]报道有5/9例存在PIK3CA基因HR突变，与本研究中病例3的突变相同。在AACR会议的另一篇摘要中，该团队将肿瘤名称修改为“solidpapillarycarcinomawithreversepolarity”（SPCRP），并在10/13例中发现IDH2基因R点突变，其中8例同时可见PIK3CA和PIK3R1突变。在本文的两个病例中发现了类似的IDH2突变。因此，我们的病例与Chiang等人在这两篇摘要中所报道的类似。然而，使用术语“carcinoma”而不是“neoplasm”会造成与乳腺实性乳头状癌（ER阳性，CK5阴性）混淆。

　　另有一篇文献报道了另一种与BTRPTC有相同形态学和免疫组化特征的病变是浸润性上皮增殖。根据Eusebi和Millis的研究[24]，该病变可见“流出”到周围组织（“浸润性”）的旺炽性普通型导管增生（也称作上皮增殖epitheliosis），增生上皮常见局灶鳞状上皮化生，间质散在硬化胶原带。许多乳腺病理医生在常规工作中常观察到这类病变，但有可能认为是不同类型的乳头状硬化性病变。与BTRPTC相似，该病变的免疫组化可见浸润性上皮增殖中的上皮细胞表达基底型细胞角蛋白（CK5或CK5/6，弥漫强阳性），ER呈片块状弱表达[25，26]。近来Eberle等[25]报道该病变在增殖细胞周围没有或少有肌上皮细胞层。该特征与BTRPTC相同。此外，Eberle等报道的BTRPTC中也可见PIK3CA或PIK3R1突变。似乎在浸润性上皮增殖和BTRPTC之间存在连续性，它们可能代表了乳头状病变的连续谱系，浸润性上皮增殖在富含硬化/缺乏上皮的一端，而BTRPTC在富含上皮/缺乏间质的另一端。

　　综上所述，BTRPTC的诊断性形态学特征包括：在硬化间质中存在实性乳头状上皮细胞巢、随意排列的温和的上皮细胞（其中包含具有反向核极化的区域）、可见嗜酸性/噬双色性胶质样分泌物，细胞核可见核沟和核内包涵体。肿瘤周围缺乏肌上皮细胞标志物的表达，但瘤细胞CK5强表达、ER弱表达或不表达。

　　BTRPTC需要被正确识别，对难以分类的乳头状/硬化性病变，病理医生应毫不犹豫地进行免疫组化染色（表4）。BTRPTC可见乳头状结构，混合性上皮-肌上皮的免疫组化特征和少量频发突变（IDH2，ATM和PIK3CA基因）。临床表现显示为惰性病变，但当切除不完全可能复发。因此，外科医生应该仔细策划手术以达到切缘阴性。目前，很难证明前哨淋巴结清扫、放疗或全身治疗是可行的。需要额外的临床病理学研究来进一步确定适合该肿瘤的治疗手段。

　　表4.乳头状瘤常见的/预期的免疫组化特征。DH，非典型导管增生；BTRPTC，类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤；CK，细胞角蛋白；DCIS，导管原位癌；EPC，包裹性乳头状癌；ER，雌激素受体；SMMHC，平滑肌肌球蛋白重链；SPC，实性乳头状癌；UDH，普通型导管增生。

　　原文出处：BhargavaR，FloreaAV，PelmusM，etal.BreastTumorResemblingTallCellVariantofPapillaryThyroidCarcinoma:ASolidPapillaryNeoplasmWithCharacteristicImmunohistochemicalProfileandFewRecurrentMutations[J].AmericanJournalofClinicalPathology，，（4）:.

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